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Alberto Alfaro Rubio, Laura Mahiques Santos, Mª Luisa García-Melgares Linares, Cristina Pelufo Enguix, Luis Hueso Gabriel
Servicio de Dermatología. Hospital de Manises. Valencia. La terapia biológica ha representado un avance muy importante en el tratamiento de las enfermedades
autoinmunes como la enfermedad
inflamatoria intestinal (colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn), la
artritis reumatoide o la psoriasis, al tratarse de fármacos má s
selectivos y con suficientes datos que avalan un mejor perfil de
seguridad a corto y a medio plazo.
Los tratamientos biológicos son moléculas dirigidas contra citocinas o proteínas de superficie de los linfocitos, encargadas de bloquear pasos específicos de la patogenia de las distintas enfermedades citadas como son la activación y maduración de las células presentadoras de antígeno, la proliferación de los linfocitos T, la migración y su función efectora o la reactivación y secreción de citocinas, evitando una inmunosupresión global.
Las moléculas generadas por biología molecular para el tratamiento de enfermedades de origen inmunitario se pueden clasificar en anticuerpos monoclonales, proteínas de fusión y citocinas.
Los anticuerpos monoclonales son anticuerpos que se unen a proteínas localizadas en la superficie celular; pueden ser quiméricos, humanizados y humanos.
Los humanos son 100% de origen humano, los quiméricos están constituidos por una fracción constante de origen humano (Fc) y una fracción variable (Fab) de origen murino y los anticuerpos humanizados presentan una Fc de origen humano y una Fab combinada de origen humano y murino.
Las proteínas de fusión son moléculas que están constituidas por la unión de secciones de diferentes proteínas.
Para constatar el origen del fármaco se añaden los diferentes sufijos: -ximab si son anticuerpos quiméricos, -zumab si son anticuerpos humanizados, -umab si son anticuerpos humanos o -cept si son proteínas de fusión.
Hay más de 40 moléculas diferentes en estudio de las cuales sólo dos fármacos biológicos están autorizados para el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal por las agencias correspondientes, la Food and Drug Administration (FDA) en Estados Unidos y la European Medicines Agency (EMEA) en Europa: infliximab (Remicade®) y adalimumab (Humira®).
Infliximab (Remicade®) es un anticuerpo monoclonal anti-factor de necrosis tumoral (TNF)-α que ha demostrado su eficacia en el tratamiento de la enfermedad de Crohn (de patrón inflamatorio-fistulizante) con actividad moderada-grave que no responde al tratamiento convencional con antiinflamatorios y otros fármacos inmunomoduladores. También ha demostrado que induce remisión en los pacientes con colitis ulcerosa activa, en situaciones de corticodependencia y corticorrefractariedad, así como la prevención de recidivas.
Adalimumab (Humira®) es un anticuerpo monoclonal anti-TNF-α eficaz en la inducción de la remisión y en el mantenimiento de los pacientes con enfermedad de Crohn activa.
Se han descrito múltiples efectos secundarios derivados del tratamiento con biológicos, sobre todo durante el tratamiento con los anticuerpos anti-TNF, siendo muchos de estos efectos secundarios manifestaciones cutáneas.
El objetivo de este trabajo es el de resumir las principales y más frecuentes reacciones cutáneas que se han comunicado con infliximab y con adalimumab y otras terapias biológicas , así como describir la forma de presentación clínica de estas reacciones, la evolución y el manejo de las mismas.
La reacción cutánea en el lugar de administración puede ocurrir en 6-12% de las ocasiones en las que se administra un biológico, aunque varía dependiendo de la enfermedad que se esté tratando (es más frecuente durante el tratamiento de la artritis reumatoide que durante el tratamiento de la psoriasis).
La administración subcutánea de etanercept puede causar una reacción en el lugar de la inyección y se manifiesta por un eritema leve a moderado, escozor, sensibilidad y/o inflamación.
Este tipo de reacción local se produce en 10-20% de los pacientes durante el primer mes de tratamiento y generalmente disminuye en frecuencia con la continuación del tratamiento
Un pequeño porcentaje de casos puede desarrollar recidivas de reacciones locales (fenómeno recall o de recuerdo) en el lugar de las inyecciones previas durante nuevas administraciones del medicamento. Este hecho se ha observado durante el tratamiento con etanercept.
El estudio histológico e inmunofenotípico revela un infiltrado linfocitario perivascular superficial compuesto principalmente por linfocitos CD4 positivos en el caso de reacciones en el sitio de inyección y de linfocitos CD8 positivos en el lugar de la reacción de recuerdo.
Se han documentado manifestaciones similares durante el tratamiento con adalimumab.
Este fenómeno se puede evitar variando el sitio de inyección y, si ocurre, la aplicación de medidas locales es suficiente para controlar los síntomas. Rara vez será motivo de la suspensión del tratamiento.
Se han detectado concentraciones séricas medibles de anticuerpos monoclonales, lo que evidencia la relación directa con la reacción a la infusión y con una reducción de la eficacia clínica del medicamento.
La reacción a la infusión puede ocurrir como una reacción aguda cuando ésta tiene lugar durante la infusión o en las primeras 24 horas de la misma o como una reacción postinfusional o de tipo retardado cuando sucede entre las 24 horas y los 14 días posteriores a la infusión.
Los signos y síntomas clínicos que se describen son hipotensión o hipertensión, dolor torácico, palpitaciones, disnea, fiebre, erupciones en la piel, dolor de cabeza, náuseas y vómitos.
Los síntomas cutáneos pueden variar desde una sensación de ardor con un mínimo eritema, un enrojecimiento y/o una erupción urticarial. También se ha informado una erupción similar al síndrome del hombre rojo inducido por vancomicina durante el tratamiento con infliximab.
Menos del 1% de estas reacciones son lo suficientemente graves como para interrumpir el tratamiento y necesitar una intervención inmediata. En la mayoría de los casos la reducción de la perfusión será suficiente para controlar los síntomas.
El mecanismo patogénico de la mayoría de los casos se considera un mecanismo sin mediación inmunológica en lugar de una verdadera reacción anafiláctica, de manera que en las reacciones leves o moderadas la administración posterior del fármaco bajo medidas profilácticas como antihistamínicos o corticoesteroides, así como ajuste de la dosificación serán suficientes para controlar la reacción. No obstante, se han descrito casos en los que el pretratamiento con corticosteroides ha aumentado la tasa de reacción infusional probablemente por los propios efectos secundarios de la premedicación de manera que la mejor forma de evitar la reacción de infusión grave es con el tratamiento regular con la terapia biológica que se esté usando, como ocurre en casos tratados con infliximab donde la administración de una segunda dosis de infliximab está fuertemente asociada con un menor índice de desarrollo de anticuerpos.
Las reacciones a la perfusión de tipo tardío ocurren en aproximadamente un 1-2,8% de los pacientes tratados con infliximab. Se manifiesta como reacciones de tipo enfermedad del suero en forma de fatiga, mialgias, artralgias, dolor de cabeza, fiebre, edema facial, urticaria y erupción.
Estas reacciones se consideran mediadas por inmunidad, por lo general como una reacción de hipersensibilidad de tipo III.
En estos pacientes se observa una disminución de la respuesta clínica al tratamiento, probablemente relacionados con la acción de los anticuerpos neutralizantes generados contra infliximab. En estos casos, el manejo va dirigido a establecer una tolerancia inmunológica frente a infliximab. Ésta se realiza mediante la administración concomitante de inmunosupresores como metotrexato o azatioprina y el mantenimiento de la terapia con infusiones regulares cada ocho semanas, evitando largos intervalos entre dosis mediante el uso de infusiones secuenciales.
En ningún caso se ha tenido que parar el tratamiento para controlar los síntomas y en la mayoría de los prospectos consta como efecto secundario reconocido.
Aunque biológicos como infliximab y adalimumab se han utilizado con éxito como tratamiento de rescate en casos de sarcoidosis refractaria a los tratamientos convencionales, se han descrito casos tratados con estas terapias en los que se han desarrollado lesiones de sarcoidosis cutánea y pulmonar como efecto secundario.
La interrupción del tratamiento y la instauración de corticoterapia sistémica suele ser suficiente para remitir las lesiones.
Las lesiones son de inicio rápido y asintomáticas y se presentan como máculas o pápulas eritematosas e induradas que se organizan en placas de aspecto anular. Suelen aparecer en el tronco, los hombros y las extremidades superiores.
Histológicamente se caracterizan por infiltrados intersticiales granulomatosos difusos de linfocitos, histiocitos y eosinófilos dispuestos en empalizada alrededor de colágeno degenerado .
La retirada del anti-TNF es suficiente para la resolución completa de las lesiones.
Aunque la dermatitis granulomatosa intersticial puede ser un fenómeno reactivo en numerosos procesos (enfermedades autoinmunes, procesos linfoprolilferativos, reacciones medicamentosas), la estrecha relación temporal entre la aparición de las lesiones y la administración del anti-TNF, así como la resolución de las lesiones al suspender el tratamiento hace pensar en el papel de los anti-TNF como responsable del desarrollo de estas lesiones.
La aplicación de corticoides tópicos es suficiente para resolver las lesiones sin necesidad de suspender el tratamiento en la mayoría de los casos.
Se trata de una erupción formada por pápulas eritematosas de aspecto liquenoide de distribución caprichosa que histológicamente se caracteriza por un infiltrado linfocitario difuso en dermis superficial con degeneración de la capa de las células basales y focos de necrosis epidérmica.
Los factores desencadenantes de este tipo de reacción no están claros, aunque los hallazgos histológicos sugieren un efecto inmunológico citotóxico mediado por la inhibición del TNF en lugar de un estímulo directo ocasionado por estos fármacos.
La suspensión del medicamento y/o la corticoterapia sistémica inducen la remisión de las lesiones.
Las lesiones aparecen inicialmente en las piernas, aunque hay algún caso donde el inicio de las lesiones tuvo lugar en el lugar de inyección durante el tratamiento con etanercept.
La expresión clínica puede ser en forma de ampollas, petequias, nódulos, o lesiones urticariformes y en algunas ocasiones pueden acompañarse de síntomas sistémicos como artralgias, fiebre, fatiga, dolores musculares, edema de miembros, neuropatía periférica, dolor pleurítico, edema pericárdico y/o hematuria.
A pesar de la posible coexistencia de vasculitis en pacientes que tienen una enfermedad autoinmune, como es el caso de la artritis reumatoide, la asociación temporal de la vasculitis cutánea con el inicio del anti-TNF, la aparición de lesiones en la vasculitis en los puntos de inyección de etanercept, y la resolución de las lesiones de vasculitis en la mayoría de los pacientes después de la interrupción del tratamiento (y reaparición en el re-tratamiento) hace pensar en una relación directa entre la terapia anti-TNF y la vasculitis cutánea.
En la mayoría de los casos el tratamiento de la vasculitis consiste en la suspensión del tratamiento que la desencadenó y la administración de corticoterapia sistémica u otros inmunosupresores.
No obstante, en algunos de los casos publicados recogidos en las series citadas no fue necesaria la suspensión de la terapia para resolver las lesiones.
Se han descrito otras manifestaciones cutáneas en forma de casos aislados en las que subyace una afectación vasculítica relacionada con los anti-TNF como son la vasculitis necrotizante, la púrpura de Schonlein-Henoch, la vasculitis acompañada de crioglobulinemia, la púrpura de Doukas-Kapetanakis, la urticaria vasculitis y la perniosis.
En los casos en los que antes de iniciar la terapia anti-TNF ya exista positividad para los ANA, es más frecuente encontrar positividad después del tratamiento de los anticuerpos anti-DNA.
El desarrollo de estos anticuerpos no se ha relacionado con otros efectos o con una ineficacia posterior del tratamiento.
Los casos que desarrollan síntomas clínicos lo hacen en forma de lupus eritematoso sistémico, lupus eritematoso cutáneo subagudo o discoide y la expresión clínica de estos cuadros son idénticas a las manifestaciones clínicas de las formas idiopáticas, aunque en el lupus sistémico inducido por anti-TNF la afectación renal o neurológica es muy rara.
En todos los casos que desarrollan lesiones de lupus existe positividad para ANA y anti-DNA y la expresión clínica cutánea puede ser en forma de rash malar, fotosensibilidad, erupción urticarial, lesiones de púrpura, alopecia y perniosis y, en algún caso aislado, en forma de lesiones de lupus eritematoso discoide.
Es importante a la hora de diagnosticar a un paciente de lupus como efecto secundario por anti-TNF tener en cuenta que en algunos casos puede existir un síndrome de solapamiento entre enfermedades autoinmunes como ocurre de forma ocasional con la artritis reumatoide y el lupus.
Aunque la mayoría de los casos de lupus inducido se han descrito en el contexto del tratamiento de la artritis reumatoide, hay casos descritos durante el tratamiento de la enfermedad de Crohn con anti-TNF y en otras artritis autoinmunes.
El lupus inducido por anti-TNF es reversible en su totalidad en pocas semanas después de la suspensión del medicamento que lo indujo, aunque en algunos casos es necesaria la asociación de corticoterapia tópica o sistémica, así como el uso de antipalúdicos u otros inmunosupresores para conseguir la curación.
Estas erupciones se han descrito en el transcurso del tratamiento de varias enfermedades como la psoriasis, la artritis reumatoide, la enfermedad de Crohn y la espondilitis anquilosante con anti-TNF y otras moléculas.
La expresión clínica de este tipo de erupciones suele ser en forma de psoriasis tipo placa, psoriasis en gotas, pustulosis palmoplantar, psoriasis ungueal o psoriasis del cuero cabelludo
Este tipo de erupciones psoriasiformes son más frecuentes en pacientes con historia familiar de psoriasis.
Clínicamente la morfología de las lesiones es igual que la morfología de las lesiones típicas de psoriasis. La erupción consiste en la aparición de placas eritematosas y descamativas en el tronco, las extremidades, o el cuero cabelludo, acompañada o no de alteraciones ungueales en forma de piqueteado, onicolisis, discoloracion ungueal o hiperqueratosis subungueal.
La histología es la típica de la placa de psoriasis con hiperplasia epidérmica y elongación de las crestas epidérmicas, la presencia de paraqueratosis, y la abundancia de capilares dilatados en la dermis.
El patrón más característico de erupción psoriasiforme es el de la erupción pustular localizada de forma simétrica en las palmas de las manos y en las plantas de los pies que recuerda a la pustulosis palmo-plantar (Figuras 1 y 2). Suele ser dolorosa y pruriginosa y suele acompañarse de lesiones psoriasiformes en otras localizaciones del cuerpo
El manejo clínico de estas erupciones puede hacerse en la mayoría de los casos de forma tópica. En algunos de ellos hay que recurrir a la fototerapia UVB, UVA con o sin psoralenos. En los casos más graves o persistentes se requiere el cese de la terapia biológica o el cambio por otro anti-TNF para revertir la situación.
La mejora de la erupción después de la interrupción del agente anti-TNF en algunos casos y la recaída en el re-tratamiento con el mismo agente (reexposición positiva) reafirma la asociación causal de los agentes anti-TNF en el desarrollo de la erupción psoriasiforme.
En febrero de 2009, la EMEA procedió a la suspensión de la comercialización y dispensación de efalizumab, basándose en tres casos descritos y una sospecha de leucoencefalopatía multifocal progresiva.
El rebote se produce al suspender el tratamiento y se observa con mayor frecuencia en los pacientes con respuesta insuficiente a la terapia.
La actitud adecuada ante una exacerbación inflamatoria generalizada esta avalada por ensayos clínicos; no obstante, siguiendo las recomendaciones de dermatólogos expertos en el tratamiento con efalizumab, se recomienda añadir una pauta de 3-6 semanas de metotrexato, ciclosporina o fototerapia en dosis estándar que puede controlar la exacerbación y permitirá continuar el tratamiento con efalizumab. Si la mejora no ocurre o cuando se decida suspender efalizumab, puede ser adecuado solapar el tratamiento durante algunas semanas con otro tratamiento sistémico eficaz y de acción rápida para evitar la posibilidad de un rebote, en particular en aquellos pacientes clasificados como no respondedores.
La expresión clínica puede ser en forma de eccema dishidrótico, dermatitis de contacto, dermatitis atópica, lesiones papulosas, o una erupción eccematosa no específica.
Aunque en algunos tratamientos con terapia biológica la dermatitis atópica se considera un efecto secundario cutáneo, los anti-TNF se han usado con éxito en algún caso fuera de indicación como tratamiento de la dermatitis atópica rebelde a las terapias habituales.
El eccema que aparece durante el tratamiento con terapia biológica se puede controlar en la mayoría de los casos con corticoterapia tópica o inhibidores de la calcineurina tópicos sin necesidad de suspender la terapia biológica; sin embargo, en algún caso de dermatitis, por la intensidad de las lesiones o la extensión de las mismas puede necesitar ingreso hospitalario, cese de la terapia biológica y el uso de corticoides sistémicos, ciclosporina y/o antibióticos para poder controlar los síntomas
La urticaria es más común durante el tratamiento del linfoma cutáneo de celulas-B con rituximab. En estos casos, la urticaria tiene un patrón de aparición característico comenzando una hora después del inicio de la infusión de rituximab y apareciendo los habones en las zonas de las lesiones del linfoma y en las cicatrices.
La urticaria puede controlarse disminuyendo la velocidad de la infusión del tratamiento o con el empleo de antihistamínicos antes de iniciar la infusión de la terapia biológica.
Debido a que la administración de antihistamínicos suele estar incluida en los protocolos de premedicación de la infusión de terapia biológica, la frecuencia de aparición de la urticaria como efecto secundario está infraestimada.
Sólo hay un caso descrito de síndrome de Stevens-Johnson que se produjo durante el tratamiento con rituximab.
No hay casos descritos en humanos de cuadros de necrolisis epidérmica tóxica durante el tratamiento con ninguna terapia biológica.
De los estudios retrospectivos publicados se pueden extraer las siguientes observaciones:
No obstante, se han descrito casos en los que se han desarrollado neoplasias de naturaleza linfoproliferativa, cáncer de piel no melanoma y melanoma durante tratamientos con anti-TNF.
El curso clínico de los linfomas desarrollados durante el tratamiento con terapias biológicas se caracteriza por un inicio rápido y una afectación sistémica precoz, lo que desencadena un curso clínico agresivo y letal en unos pocos meses después del inicio.
De forma más rara, el curso clínico puede evolucionar hacia la mejoría una vez se suspende el tratamiento con la terapia biológica.
La incidencia de cáncer de piel no melanoma en pacientes con tratamiento activo con anti-TNF y la incidencia de cáncer de piel no melanoma en población general es igual en la mayoría de los trabajos
Algunos trabajos, en animales, han demostrado que la inhibición del TNF no promueve la carcinogénesis. No obstante, hay casos aislados publicados en los que existe una relación temporal entre el inicio del tratamiento con un biológico y la aparición de un carcinoma epidermoide; así como también hay casos descritos en los que se describe la regresión del tumor tras la suspensión del tratamiento biológico.
Otros tumores que han aparecido durante tratamientos con terapias biológicas son el carcinoma de Merkel, el queratoacantoma y el cáncer de mama.
La mayoría de los datos que hay acerca de la posibilidad de desarrollo de melanoma durante el tratamiento con terapias biológicas son datos extraídos de casos aislados.
No obstante, parecen estar de acuerdo en que la historia personal de melanoma hace posible que durante el tratamiento con anti-TNF pueda tener lugar la reactivación o reaparición de la enfermedad.
En ocasiones, de forma curiosa, puede ocurrir durante o después del tratamiento con terapias inmunosupresoras, así como con ciertos quimioterápicos, la aparición de múltiples nevus melanóticos eruptivos.
Aunque no hay una fuerte asociación estadística, el desarrollo de múltiples nevus melanocíticos eruptivos también se ha descrito en unos pocos casos durante el tratamiento de la psoriasis y de la enfermedad de Crohn con anti-TNF.
Alberto Alfaro Rubio, Laura Mahiques Santos, Mª Luisa García-Melgares Linares, Cristina Pelufo Enguix, Luis Hueso Gabriel
Servicio de Dermatología. Hospital de Manises. Valencia. La terapia biológica ha representado un avance muy importante en el tratamiento de las enfermedades
Los tratamientos biológicos son moléculas dirigidas contra citocinas o proteínas de superficie de los linfocitos, encargadas de bloquear pasos específicos de la patogenia de las distintas enfermedades citadas como son la activación y maduración de las células presentadoras de antígeno, la proliferación de los linfocitos T, la migración y su función efectora o la reactivación y secreción de citocinas, evitando una inmunosupresión global.
Las moléculas generadas por biología molecular para el tratamiento de enfermedades de origen inmunitario se pueden clasificar en anticuerpos monoclonales, proteínas de fusión y citocinas.
Los anticuerpos monoclonales son anticuerpos que se unen a proteínas localizadas en la superficie celular; pueden ser quiméricos, humanizados y humanos.
Los humanos son 100% de origen humano, los quiméricos están constituidos por una fracción constante de origen humano (Fc) y una fracción variable (Fab) de origen murino y los anticuerpos humanizados presentan una Fc de origen humano y una Fab combinada de origen humano y murino.
Las proteínas de fusión son moléculas que están constituidas por la unión de secciones de diferentes proteínas.
Para constatar el origen del fármaco se añaden los diferentes sufijos: -ximab si son anticuerpos quiméricos, -zumab si son anticuerpos humanizados, -umab si son anticuerpos humanos o -cept si son proteínas de fusión.
Hay más de 40 moléculas diferentes en estudio de las cuales sólo dos fármacos biológicos están autorizados para el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal por las agencias correspondientes, la Food and Drug Administration (FDA) en Estados Unidos y la European Medicines Agency (EMEA) en Europa: infliximab (Remicade®) y adalimumab (Humira®).
Infliximab (Remicade®) es un anticuerpo monoclonal anti-factor de necrosis tumoral (TNF)-α que ha demostrado su eficacia en el tratamiento de la enfermedad de Crohn (de patrón inflamatorio-fistulizante) con actividad moderada-grave que no responde al tratamiento convencional con antiinflamatorios y otros fármacos inmunomoduladores. También ha demostrado que induce remisión en los pacientes con colitis ulcerosa activa, en situaciones de corticodependencia y corticorrefractariedad, así como la prevención de recidivas.
Adalimumab (Humira®) es un anticuerpo monoclonal anti-TNF-α eficaz en la inducción de la remisión y en el mantenimiento de los pacientes con enfermedad de Crohn activa.
Se han descrito múltiples efectos secundarios derivados del tratamiento con biológicos, sobre todo durante el tratamiento con los anticuerpos anti-TNF, siendo muchos de estos efectos secundarios manifestaciones cutáneas.
El objetivo de este trabajo es el de resumir las principales y más frecuentes reacciones cutáneas que se han comunicado con infliximab y con adalimumab y otras terapias biológicas , así como describir la forma de presentación clínica de estas reacciones, la evolución y el manejo de las mismas.
Reacciones en el lugar de inyección
Es, con diferencia, el efecto secundario cutáneo más frecuente durante el tratamiento con terapias biológicas.La reacción cutánea en el lugar de administración puede ocurrir en 6-12% de las ocasiones en las que se administra un biológico, aunque varía dependiendo de la enfermedad que se esté tratando (es más frecuente durante el tratamiento de la artritis reumatoide que durante el tratamiento de la psoriasis).
La administración subcutánea de etanercept puede causar una reacción en el lugar de la inyección y se manifiesta por un eritema leve a moderado, escozor, sensibilidad y/o inflamación.
Este tipo de reacción local se produce en 10-20% de los pacientes durante el primer mes de tratamiento y generalmente disminuye en frecuencia con la continuación del tratamiento
Un pequeño porcentaje de casos puede desarrollar recidivas de reacciones locales (fenómeno recall o de recuerdo) en el lugar de las inyecciones previas durante nuevas administraciones del medicamento. Este hecho se ha observado durante el tratamiento con etanercept.
El estudio histológico e inmunofenotípico revela un infiltrado linfocitario perivascular superficial compuesto principalmente por linfocitos CD4 positivos en el caso de reacciones en el sitio de inyección y de linfocitos CD8 positivos en el lugar de la reacción de recuerdo.
Se han documentado manifestaciones similares durante el tratamiento con adalimumab.
Este fenómeno se puede evitar variando el sitio de inyección y, si ocurre, la aplicación de medidas locales es suficiente para controlar los síntomas. Rara vez será motivo de la suspensión del tratamiento.
Reacciones a la infusión
Este efecto secundario está relacionado con la fabricación de antiglobulinas contra los anticuerpos monoclonales del medicamento.Se han detectado concentraciones séricas medibles de anticuerpos monoclonales, lo que evidencia la relación directa con la reacción a la infusión y con una reducción de la eficacia clínica del medicamento.
La reacción a la infusión puede ocurrir como una reacción aguda cuando ésta tiene lugar durante la infusión o en las primeras 24 horas de la misma o como una reacción postinfusional o de tipo retardado cuando sucede entre las 24 horas y los 14 días posteriores a la infusión.
Los signos y síntomas clínicos que se describen son hipotensión o hipertensión, dolor torácico, palpitaciones, disnea, fiebre, erupciones en la piel, dolor de cabeza, náuseas y vómitos.
Los síntomas cutáneos pueden variar desde una sensación de ardor con un mínimo eritema, un enrojecimiento y/o una erupción urticarial. También se ha informado una erupción similar al síndrome del hombre rojo inducido por vancomicina durante el tratamiento con infliximab.
Menos del 1% de estas reacciones son lo suficientemente graves como para interrumpir el tratamiento y necesitar una intervención inmediata. En la mayoría de los casos la reducción de la perfusión será suficiente para controlar los síntomas.
El mecanismo patogénico de la mayoría de los casos se considera un mecanismo sin mediación inmunológica en lugar de una verdadera reacción anafiláctica, de manera que en las reacciones leves o moderadas la administración posterior del fármaco bajo medidas profilácticas como antihistamínicos o corticoesteroides, así como ajuste de la dosificación serán suficientes para controlar la reacción. No obstante, se han descrito casos en los que el pretratamiento con corticosteroides ha aumentado la tasa de reacción infusional probablemente por los propios efectos secundarios de la premedicación de manera que la mejor forma de evitar la reacción de infusión grave es con el tratamiento regular con la terapia biológica que se esté usando, como ocurre en casos tratados con infliximab donde la administración de una segunda dosis de infliximab está fuertemente asociada con un menor índice de desarrollo de anticuerpos.
Las reacciones a la perfusión de tipo tardío ocurren en aproximadamente un 1-2,8% de los pacientes tratados con infliximab. Se manifiesta como reacciones de tipo enfermedad del suero en forma de fatiga, mialgias, artralgias, dolor de cabeza, fiebre, edema facial, urticaria y erupción.
Estas reacciones se consideran mediadas por inmunidad, por lo general como una reacción de hipersensibilidad de tipo III.
En estos pacientes se observa una disminución de la respuesta clínica al tratamiento, probablemente relacionados con la acción de los anticuerpos neutralizantes generados contra infliximab. En estos casos, el manejo va dirigido a establecer una tolerancia inmunológica frente a infliximab. Ésta se realiza mediante la administración concomitante de inmunosupresores como metotrexato o azatioprina y el mantenimiento de la terapia con infusiones regulares cada ocho semanas, evitando largos intervalos entre dosis mediante el uso de infusiones secuenciales.
Prurito
Aunque según algunos estudios la tasa de aparición de prurito puede llegar a ser hasta del 8%, las tasas notificadas de prurito varían ampliamente, y suele ser un efecto secundario menos relevante de lo que en algunos trabajos se ha informado.En ningún caso se ha tenido que parar el tratamiento para controlar los síntomas y en la mayoría de los prospectos consta como efecto secundario reconocido.
Enfermedad granulomatosa
Se ha descrito, en numerosos casos tratados con biológicos, el desarrollo de reacciones granulomatosas cutáneas. Este tipo de reacciones son la sarcoidosis, la dermatitis granulomatosa intersticial y el granuloma anular diseminado.Sarcoidosis
En el desarrollo de una reacción tipo sarcoidosis, las lesiones cutáneas aparecen como nódulos de color rojo-marrón y la histología muestra granulomas caseificantes que se extienden a través de la dermis. Esta forma de presentación se ha descrito durante el tratamiento de la artritis reumatoide y la espondilitis anquilosante con etanercept.Aunque biológicos como infliximab y adalimumab se han utilizado con éxito como tratamiento de rescate en casos de sarcoidosis refractaria a los tratamientos convencionales, se han descrito casos tratados con estas terapias en los que se han desarrollado lesiones de sarcoidosis cutánea y pulmonar como efecto secundario.
La interrupción del tratamiento y la instauración de corticoterapia sistémica suele ser suficiente para remitir las lesiones.
Dermatitis granulomatosa intersticial
La dermatitis granulomatosa intersticial o granuloma anular atípico o dermatitis granulomatosa y neutrofílica en empalizada se ha descrito en casos de artritis reumatoide y artritis psoriásica tratados con anti-TNF.Las lesiones son de inicio rápido y asintomáticas y se presentan como máculas o pápulas eritematosas e induradas que se organizan en placas de aspecto anular. Suelen aparecer en el tronco, los hombros y las extremidades superiores.
Histológicamente se caracterizan por infiltrados intersticiales granulomatosos difusos de linfocitos, histiocitos y eosinófilos dispuestos en empalizada alrededor de colágeno degenerado .
La retirada del anti-TNF es suficiente para la resolución completa de las lesiones.
Aunque la dermatitis granulomatosa intersticial puede ser un fenómeno reactivo en numerosos procesos (enfermedades autoinmunes, procesos linfoprolilferativos, reacciones medicamentosas), la estrecha relación temporal entre la aparición de las lesiones y la administración del anti-TNF, así como la resolución de las lesiones al suspender el tratamiento hace pensar en el papel de los anti-TNF como responsable del desarrollo de estas lesiones.
Granulomas anulares diseminados
Se han descrito casos aislados de aparición de granulomas anulares diseminados durante el tratamiento con terapia anti-TNF.La aplicación de corticoides tópicos es suficiente para resolver las lesiones sin necesidad de suspender el tratamiento en la mayoría de los casos.
Erupción liquenoide
Este tipo de erupción se ha descrito como efecto secundario de los tres anti-TNF (etanercept, adalimumab e infliximab).Se trata de una erupción formada por pápulas eritematosas de aspecto liquenoide de distribución caprichosa que histológicamente se caracteriza por un infiltrado linfocitario difuso en dermis superficial con degeneración de la capa de las células basales y focos de necrosis epidérmica.
Los factores desencadenantes de este tipo de reacción no están claros, aunque los hallazgos histológicos sugieren un efecto inmunológico citotóxico mediado por la inhibición del TNF en lugar de un estímulo directo ocasionado por estos fármacos.
La suspensión del medicamento y/o la corticoterapia sistémica inducen la remisión de las lesiones.
Acné
Existe alguna evidencia de aumento en las tasas de acné con el uso de efalizumab en ensayos controlados con placebo. Aunque no se han realizado ensayos controlados que sugieran un aumento de acné con la terapia anti-TNF se han descrito tres casos de acné inducido por infliximab.Vasculitis cutánea
La vasculitis cutánea es un efecto secundario que no se observó durante los diferentes ensayos clínicos de ningún anti-TNF; sin embargo, hay varios trabajos publicados entre los que destacan la revisión realizada por Ramos-Casal et al. donde se revisan 113 casos de vasculitis cutánea desarrollada durante el tratamiento con terapia biológica y la revisión realizada por la FDA de los pacientes tratados con infliximab y etanercept en la que se describen 35 casos de vasculitis leucocitoclástica asociada al tratamiento con anti-TNF en pacientes con artritis reumatoide.Las lesiones aparecen inicialmente en las piernas, aunque hay algún caso donde el inicio de las lesiones tuvo lugar en el lugar de inyección durante el tratamiento con etanercept.
La expresión clínica puede ser en forma de ampollas, petequias, nódulos, o lesiones urticariformes y en algunas ocasiones pueden acompañarse de síntomas sistémicos como artralgias, fiebre, fatiga, dolores musculares, edema de miembros, neuropatía periférica, dolor pleurítico, edema pericárdico y/o hematuria.
A pesar de la posible coexistencia de vasculitis en pacientes que tienen una enfermedad autoinmune, como es el caso de la artritis reumatoide, la asociación temporal de la vasculitis cutánea con el inicio del anti-TNF, la aparición de lesiones en la vasculitis en los puntos de inyección de etanercept, y la resolución de las lesiones de vasculitis en la mayoría de los pacientes después de la interrupción del tratamiento (y reaparición en el re-tratamiento) hace pensar en una relación directa entre la terapia anti-TNF y la vasculitis cutánea.
En la mayoría de los casos el tratamiento de la vasculitis consiste en la suspensión del tratamiento que la desencadenó y la administración de corticoterapia sistémica u otros inmunosupresores.
No obstante, en algunos de los casos publicados recogidos en las series citadas no fue necesaria la suspensión de la terapia para resolver las lesiones.
Se han descrito otras manifestaciones cutáneas en forma de casos aislados en las que subyace una afectación vasculítica relacionada con los anti-TNF como son la vasculitis necrotizante, la púrpura de Schonlein-Henoch, la vasculitis acompañada de crioglobulinemia, la púrpura de Doukas-Kapetanakis, la urticaria vasculitis y la perniosis.
Lupus eritematoso inducido
La mayoría de los trabajos que revisan los efectos secundarios de la terapia biológica coinciden en el hecho de que la administración de anti-TNF puede inducir la aparición de anticuerpos antinucleares (ANA), anti-DNA de doble cadena y anti-DNA de cadena única en un porcentaje de casos no despreciable y en la mayoría de los casos sin manifestaciones clínicas acompañantes.En los casos en los que antes de iniciar la terapia anti-TNF ya exista positividad para los ANA, es más frecuente encontrar positividad después del tratamiento de los anticuerpos anti-DNA.
El desarrollo de estos anticuerpos no se ha relacionado con otros efectos o con una ineficacia posterior del tratamiento.
Los casos que desarrollan síntomas clínicos lo hacen en forma de lupus eritematoso sistémico, lupus eritematoso cutáneo subagudo o discoide y la expresión clínica de estos cuadros son idénticas a las manifestaciones clínicas de las formas idiopáticas, aunque en el lupus sistémico inducido por anti-TNF la afectación renal o neurológica es muy rara.
En todos los casos que desarrollan lesiones de lupus existe positividad para ANA y anti-DNA y la expresión clínica cutánea puede ser en forma de rash malar, fotosensibilidad, erupción urticarial, lesiones de púrpura, alopecia y perniosis y, en algún caso aislado, en forma de lesiones de lupus eritematoso discoide.
Es importante a la hora de diagnosticar a un paciente de lupus como efecto secundario por anti-TNF tener en cuenta que en algunos casos puede existir un síndrome de solapamiento entre enfermedades autoinmunes como ocurre de forma ocasional con la artritis reumatoide y el lupus.
Aunque la mayoría de los casos de lupus inducido se han descrito en el contexto del tratamiento de la artritis reumatoide, hay casos descritos durante el tratamiento de la enfermedad de Crohn con anti-TNF y en otras artritis autoinmunes.
El lupus inducido por anti-TNF es reversible en su totalidad en pocas semanas después de la suspensión del medicamento que lo indujo, aunque en algunos casos es necesaria la asociación de corticoterapia tópica o sistémica, así como el uso de antipalúdicos u otros inmunosupresores para conseguir la curación.
Psoriasis y erupciones psoriasiformes
Uno de los efectos secundarios más frecuentes y más referenciados en la bibliografía es el desarrollo de erupciones psoriasiformes o lesiones típicas de psoriasis durante el tratamiento con anti-TNF.Estas erupciones se han descrito en el transcurso del tratamiento de varias enfermedades como la psoriasis, la artritis reumatoide, la enfermedad de Crohn y la espondilitis anquilosante con anti-TNF y otras moléculas.
La expresión clínica de este tipo de erupciones suele ser en forma de psoriasis tipo placa, psoriasis en gotas, pustulosis palmoplantar, psoriasis ungueal o psoriasis del cuero cabelludo
Este tipo de erupciones psoriasiformes son más frecuentes en pacientes con historia familiar de psoriasis.
Clínicamente la morfología de las lesiones es igual que la morfología de las lesiones típicas de psoriasis. La erupción consiste en la aparición de placas eritematosas y descamativas en el tronco, las extremidades, o el cuero cabelludo, acompañada o no de alteraciones ungueales en forma de piqueteado, onicolisis, discoloracion ungueal o hiperqueratosis subungueal.
La histología es la típica de la placa de psoriasis con hiperplasia epidérmica y elongación de las crestas epidérmicas, la presencia de paraqueratosis, y la abundancia de capilares dilatados en la dermis.
El patrón más característico de erupción psoriasiforme es el de la erupción pustular localizada de forma simétrica en las palmas de las manos y en las plantas de los pies que recuerda a la pustulosis palmo-plantar (Figuras 1 y 2). Suele ser dolorosa y pruriginosa y suele acompañarse de lesiones psoriasiformes en otras localizaciones del cuerpo
El manejo clínico de estas erupciones puede hacerse en la mayoría de los casos de forma tópica. En algunos de ellos hay que recurrir a la fototerapia UVB, UVA con o sin psoralenos. En los casos más graves o persistentes se requiere el cese de la terapia biológica o el cambio por otro anti-TNF para revertir la situación.
La mejora de la erupción después de la interrupción del agente anti-TNF en algunos casos y la recaída en el re-tratamiento con el mismo agente (reexposición positiva) reafirma la asociación causal de los agentes anti-TNF en el desarrollo de la erupción psoriasiforme.
Fenómeno de rebote
Es el efecto secundario mas notable debido a la supresión del tratamiento de la psoriasis con efalizumab(1).En febrero de 2009, la EMEA procedió a la suspensión de la comercialización y dispensación de efalizumab, basándose en tres casos descritos y una sospecha de leucoencefalopatía multifocal progresiva.
El rebote se produce al suspender el tratamiento y se observa con mayor frecuencia en los pacientes con respuesta insuficiente a la terapia.
La actitud adecuada ante una exacerbación inflamatoria generalizada esta avalada por ensayos clínicos; no obstante, siguiendo las recomendaciones de dermatólogos expertos en el tratamiento con efalizumab, se recomienda añadir una pauta de 3-6 semanas de metotrexato, ciclosporina o fototerapia en dosis estándar que puede controlar la exacerbación y permitirá continuar el tratamiento con efalizumab. Si la mejora no ocurre o cuando se decida suspender efalizumab, puede ser adecuado solapar el tratamiento durante algunas semanas con otro tratamiento sistémico eficaz y de acción rápida para evitar la posibilidad de un rebote, en particular en aquellos pacientes clasificados como no respondedores.
Eccema y dermatitis atópica
El eccema es un efecto secundario frecuente durante el tratamiento con anti-TNF aunque no está muy referenciado en la literatura.La expresión clínica puede ser en forma de eccema dishidrótico, dermatitis de contacto, dermatitis atópica, lesiones papulosas, o una erupción eccematosa no específica.
Aunque en algunos tratamientos con terapia biológica la dermatitis atópica se considera un efecto secundario cutáneo, los anti-TNF se han usado con éxito en algún caso fuera de indicación como tratamiento de la dermatitis atópica rebelde a las terapias habituales.
El eccema que aparece durante el tratamiento con terapia biológica se puede controlar en la mayoría de los casos con corticoterapia tópica o inhibidores de la calcineurina tópicos sin necesidad de suspender la terapia biológica; sin embargo, en algún caso de dermatitis, por la intensidad de las lesiones o la extensión de las mismas puede necesitar ingreso hospitalario, cese de la terapia biológica y el uso de corticoides sistémicos, ciclosporina y/o antibióticos para poder controlar los síntomas
Urticaria
Con el único anti-TNF con el que se ha desencadenado urticaria como efecto secundario ha sido con infliximab durante el tratamiento de la artritis reumatoide y de la enfermedad de Crohn.La urticaria es más común durante el tratamiento del linfoma cutáneo de celulas-B con rituximab. En estos casos, la urticaria tiene un patrón de aparición característico comenzando una hora después del inicio de la infusión de rituximab y apareciendo los habones en las zonas de las lesiones del linfoma y en las cicatrices.
La urticaria puede controlarse disminuyendo la velocidad de la infusión del tratamiento o con el empleo de antihistamínicos antes de iniciar la infusión de la terapia biológica.
Debido a que la administración de antihistamínicos suele estar incluida en los protocolos de premedicación de la infusión de terapia biológica, la frecuencia de aparición de la urticaria como efecto secundario está infraestimada.
Eritema multiforme / Síndrome de Stevens-Johnson / Eritema tóxico necrolítico
El TNF-α tiene un papel importante en el proceso fisiopatológico para el desarrollo del eritema multiforme; sin embargo, hay varios casos publicados de eritema multiforme ocasionado por el uso de terapia anti-TNF (infliximab, adalimumab, etanercept).Sólo hay un caso descrito de síndrome de Stevens-Johnson que se produjo durante el tratamiento con rituximab.
No hay casos descritos en humanos de cuadros de necrolisis epidérmica tóxica durante el tratamiento con ninguna terapia biológica.
Infecciones
Valorar el riesgo de infecciones durante el tratamiento con terapia biológica no es fácil si tenemos en cuenta que las enfermedades autoinmunes, como la artritis reumatoide entre otras, tienen un mayor riesgo que la población normal de padecer infecciones.De los estudios retrospectivos publicados se pueden extraer las siguientes observaciones:
- Las localizaciones más frecuentes afectadas por las infecciones que tienen lugar durante el tratamiento con biológicos suelen ser la piel y los tejidos blandos. Algunos estudios muestran un aumento en el riesgo de infección de la piel y los tejidos blandos de hasta cuatro veces mas en pacientes tratados con terapia anti-TNF en comparación con pacientes tratados con terapia antirreumática convencional; sin embargo, no existen diferencias en el riesgo de infección entre los diferentes anti-TNF.
- De las infecciones que tienen lugar en la piel, las más frecuentes son las ocasionadas por bacterias, seguida de las infecciones por virus y con menor frecuencia las infecciones por hongos.
- Por lo general, las infecciones cutáneas son superficiales, aunque hay casos de afectación mas profunda llegando a ocasionar cuadros de fascitis necrotizante o infecciones profundas por hongos(96,102,107). Este hecho pone de manifiesto la necesidad de una buena exploración física del paciente buscando infecciones cutáneas superficiales antes de iniciar el tratamiento con terapia anti-TNF.
- La mayoría de las infecciones se suelen controlar con los tratamientos empíricos adecuados.
Neoplasias cutáneas
La relación entre la terapia con biológicos y el desarrollo de tumores no está establecida. Establecer esta relación no es fácil por varios motivos. Por un lado, está el hecho de que en el caso de desarrollarse tumores, suele ocurrir tras un largo periodo de tiempo de tratamiento. Por otro lado, los pacientes que sufren enfermedades autoinmunes tienen mayor riesgo de padecer tumores malignos en comparación con la población general, lo que puede ser debido a la alteración del sistema inmunitario que tiene lugar durante los procesos de inflamación crónica o al uso frecuente de otras terapias inmunosupresoras, como la azatioprina, el metotrexate o la ciclofosfamida entre otras, que favorece el desarrollo de tumores malignos.No obstante, se han descrito casos en los que se han desarrollado neoplasias de naturaleza linfoproliferativa, cáncer de piel no melanoma y melanoma durante tratamientos con anti-TNF.
Tumores linfoproliferativos
De los tumores linfoproliferativos se han descrito linfomas cutáneos de células T. No se ha descrito ningún caso de linfoma cutáneo de células- B.El curso clínico de los linfomas desarrollados durante el tratamiento con terapias biológicas se caracteriza por un inicio rápido y una afectación sistémica precoz, lo que desencadena un curso clínico agresivo y letal en unos pocos meses después del inicio.
De forma más rara, el curso clínico puede evolucionar hacia la mejoría una vez se suspende el tratamiento con la terapia biológica.
Cáncer de piel no melanoma
La incidencia de cáncer de piel no melanoma (carcinoma epidermoide, carcinoma basocelular), así como de lesiones precancerosas (queratosis actínicas, enfermedad de Bowen), está aumentada en personas que padecen enfermedades autoinmunes, por lo que no se ha podido establecer la relación entre el tratamiento con terapia biológica y el desarrollo de cáncer de piel no melanoma.La incidencia de cáncer de piel no melanoma en pacientes con tratamiento activo con anti-TNF y la incidencia de cáncer de piel no melanoma en población general es igual en la mayoría de los trabajos
Algunos trabajos, en animales, han demostrado que la inhibición del TNF no promueve la carcinogénesis. No obstante, hay casos aislados publicados en los que existe una relación temporal entre el inicio del tratamiento con un biológico y la aparición de un carcinoma epidermoide; así como también hay casos descritos en los que se describe la regresión del tumor tras la suspensión del tratamiento biológico.
Otros tumores que han aparecido durante tratamientos con terapias biológicas son el carcinoma de Merkel, el queratoacantoma y el cáncer de mama.
Melanoma
El desarrollo de novo o la recurrencia de un melanoma puede ocurrir en pacientes inmunocomprometidos por su enfermedad o por tratamientos inmunosupresores como es el caso de los pacientes trasplantados.La mayoría de los datos que hay acerca de la posibilidad de desarrollo de melanoma durante el tratamiento con terapias biológicas son datos extraídos de casos aislados.
No obstante, parecen estar de acuerdo en que la historia personal de melanoma hace posible que durante el tratamiento con anti-TNF pueda tener lugar la reactivación o reaparición de la enfermedad.
En ocasiones, de forma curiosa, puede ocurrir durante o después del tratamiento con terapias inmunosupresoras, así como con ciertos quimioterápicos, la aparición de múltiples nevus melanóticos eruptivos.
Aunque no hay una fuerte asociación estadística, el desarrollo de múltiples nevus melanocíticos eruptivos también se ha descrito en unos pocos casos durante el tratamiento de la psoriasis y de la enfermedad de Crohn con anti-TNF.
Otros efectos secundarios cutáneos
Hay un importante número de efectos secundarios cutáneos descritos en la literatura en forma de casos aislados que se citan en la tabla.Bibliografía
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